Life Metab | 刘兴国、唐道林团队共同总结线粒体在铁死亡中的调控作用

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铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化大量累积所导致的细胞死亡，与多种疾病的发生发展以及在肿瘤治疗方面密切相关 [1]。线粒体是真核生物细胞中最重要的细胞器之一，除了为细胞提供能量外，还参与调控细胞代谢、氧化应激、细胞死亡等多种生理活动，在细胞生、老、病、死等各方面发挥重要作用 [2]。那么线粒体是否在铁死亡中发挥作用以及如何发挥作用，这是非常值得探索的科学问题。铁死亡被发现已十年，越来越多的研究表明，线粒体可能在调节铁死亡中发挥了复杂且重要的作用。

2022年11月25日，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国团队联合美国得克萨斯大学西南医学中心唐道林团队在Life Metabolism发表了综述文章（Review）：Mitochondria as multifaceted regulators of ferroptosis。

本综述系统总结了目前对铁死亡调控机制的认识、线粒体在铁死亡中的调控作用，以及铁死亡与人类疾病的关系，并讨论了线粒体和铁死亡领域的挑战和未来需要解决的科学问题（图1）。

图1：线粒体和铁死亡关系紧密

众所周知，线粒体是细胞的“能量工厂”，通过氧化磷酸化为细胞提供ATP。同时，它也是“细胞自杀武器仓库”，参与多种细胞死亡类型中，包括细胞凋亡、焦亡、坏死和铁死亡（图2）。

图2：线粒体参与多种细胞死亡

铁死亡是由Dr. Brent R Stockwell 于2012 年发现，是一种铁依赖性的脂质过氧化大量累积所导致的细胞死亡类型 [3]。目前，对于铁死亡机制的研究已有突破性进展，主要包括脂质代谢的调控机制、铁代谢的调控机制以及细胞抗氧化调控机制等方面（图3）。

铁死亡主要是由特定膜脂上的多不饱和脂肪酸（PUFA）发生过氧化所导致，ACSL4和LPCAT3是合成膜脂PUFA重要的酶。铁、脂氧合酶（LOXs）和细胞色素P450氧化还原酶（POR）都可能诱导膜脂PUFA过氧化，从而引发铁死亡。铁结合在转铁蛋白（TF）上，通过转铁蛋白受体（TFR1）进入细胞，铁也可以通过二价金属离子转运蛋白（DMT1）进入细胞，通过铁泵蛋白（FPN）排出细胞。铁在线粒体中被用来合成血红素和铁硫簇。多余的铁储存在铁蛋白中。铁蛋白可由NCOA4介导进入溶酶体，将铁从铁蛋白中释放出来，这一过程被称为铁蛋白自噬。铁蛋白的De-O-GlcNAcylation通过增加铁蛋白与NCOA4之间的相互作用促进铁蛋白自噬，从而积累胞质内不稳定铁池。细胞铁稳态可以通过IRP/IRE系统调控，NRF2可调控谷胱甘肽（GSH）代谢和铁代谢相关基因的表达。目前主要发现四条抵抗铁死亡的调控通路：1) system Xc-/GSH/GPX4通路；2) FSP1/CoQ/NAD(P)H通路；3) GCH1/ BH4/BH2通路；4) DHODH/CoQ通路。

图3：铁死亡的主要调控机制

铁死亡的发生与活性氧产生和抗氧化防御的失衡有关，也与一些细胞器的多种调控信号紊乱有关。铁死亡时线粒体形态发生变化，包括线粒体收缩，嵴增大和外膜破裂等[3, 4]。异常线粒体动力学和功能障碍增加了细胞铁死亡易感性，线粒体也有独特的防御机制来抵抗铁死亡的氧化损伤。本综述主要从四个方面（线粒体能量代谢、铁代谢、脂代谢以及线粒体DNA）来总结线粒体在铁死亡中起的重要作用（图4）。

一方面，线粒体可促进细胞铁死亡。线粒体是ROS的主要来源，大量ROS累积使细胞易发生铁死亡。此外，线粒体谷氨酰胺分解可促进氨基酸饥饿引发的铁死亡 [5]。线粒体在细胞铁代谢中起着核心作用，高浓度的铁使线粒体成为诱发铁死亡的理想场所。早期研究表明，线粒体DNA缺失的癌细胞系与线粒体DNA野生型细胞对铁死亡同样敏感 [3]，而发生线粒体自噬从而消耗线粒体的细胞仍能发生铁死亡 [6]。因此，线粒体是否驱动铁死亡仍有争议。

另一方面，线粒体可抵抗细胞铁死亡。脂肪酸β氧化主要发生在线粒体中，β-氧化通过减少PUFAs的积累从而抑制脂质过氧化。此外，在GPX4失活的条件下，线粒体DHODH可以通过抑制脂质过氧化来保护细胞避免铁死亡 [7]。一些蛋白质，如NFS1和FXN，参与Fe-S簇合成，也有抵抗铁死亡的作用。线粒体DNA缺失和随后的线粒体功能障碍可增加线粒体DNA缺失病人肝细胞在铁过载条件下的铁死亡敏感性 [8]，以及线粒体DNA应激也通过激活cGAS-STING1途径触发自噬依赖的铁死亡 [9]。因此，功能完整的线粒体有助于细胞抵抗铁死亡。