2017.08.05 高伟分享“三阴性乳腺癌旁分泌谷氨酸诱导缺氧诱导因子促进癌变”的故事

乳腺癌表达雌激素受体、孕激素受体时,通常采用激素疗法来对其进行治疗,而对于表达HER2酪氨酸激酶的乳腺癌则常常是给予抗HER2治疗。三阴性乳腺癌是一类不表达上述受体且高度致命的癌症,当前迫切需要开发出针对三阴性乳腺癌的新疗法和生物标记物。

缺氧诱导因子是促进缺氧适应的转录因子,能够以环境依赖方式促进或抑制肿瘤生长。研究证实缺氧诱导因子在一些小鼠模型中促进了乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)细胞的生长、侵袭与转移。缺氧诱导因子由不稳定的α亚基和稳定的β亚基构成,缺氧诱导因子α在常氧条件下可被EglN2-酮戊二酸依赖性双加氧酶脯氨酰羟化,EglN1是主要的缺氧诱导因子α脯氨酰羟化酶。pVHL泛素连接酶复合物可识别脯氨酰羟化缺氧诱导因子α,标记其进行蛋白酶体降解。该研究证实三阴性乳腺癌细胞分泌谷氨酸,这是在常氧条件下这些细胞旁分泌诱导缺氧诱导因子的必要及充分条件。谷氨酸抑制了xCT谷氨酸-胱氨酸反向转运体摄取胱氨酸,导致了细胞内半胱氨酸耗竭。该研究通过生物化学分析及在细胞中证实,在缺乏半胱氨酸的条件下,EglN1经历氧化自我失活,由此抑制缺氧诱导因子α脯氨酰羟化酶。因此,EglN1能够感知氧气和半胱氨酸。

分享 :