在上期的“肿瘤捕手”公众号上，小编分享了“胡志远教授岁末盘点CTC——PPT大全”（戳蓝字读原文），获得了读者们的热烈反馈，纷纷感谢胡志远教授的无私分享，让大家对液体活检CTC行业的进程与发展有了更清晰地认识。其中关于顶级学术期刊《Science》和《Nature》上肿瘤细胞的EMT之争更是成为关注的热点与焦点。今天，小编就来跟您具体聊聊肿瘤细胞的EMT以及为什么上皮型为主的CTC更加重要！

肿瘤的异质性使得同一肿瘤中的不同细胞也存在差别。这些差别往往是影响疾病诊断、预后及治疗的主要因素。鉴于肿瘤异质性的重要意义，各种不同的解释机制逐渐被科学家们挖掘出来，例如肿瘤细胞的上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）——上皮肿瘤细胞失去黏附能力获得间充质细胞迁移性能力以促进转移和耐药性的过程，EMT程度不同的细胞就会呈现出不同的转移侵袭性质。事实是否是这样呢？EMT过程中的哪种肿瘤细胞更“可恶”呢？来自世界各地的科学家们开启了一场关于EMT的真理找寻之旅。

早在2013年，来自哈佛大学医学院的科学家们，在顶级学术期刊《Science》上发表了一篇重磅研究[1]，通过对11例乳腺癌患者的CTC动态监测和CTC的转录组分析，发现乳腺癌患者的CTCs通过EMT途径增加转移和侵略性，并表示间质型CTC和疾病进展有关。

看起来EMT途径在肿瘤的转移中有着不可逃脱的“责任”。

但是！事实并非完全如此！

两年后，在另一顶级学术期刊《Nature》上，同期发表了两篇重磅文章，都证明在乳腺癌和胰腺癌动物模型中，EMT对肿瘤转移并非必要条件。EMT之争开始变得有趣起来。

美国康奈尔大学的科学家团队研究表明EMT并非是乳腺癌肺转移的必要条件，但促进了癌症耐药[2]。

他们证实，在细胞大多为上皮状态的原发肿瘤内，小部分肿瘤细胞经历了EMT。但肺癌转移灶主要是由维持了上皮表型的非EMT肿瘤细胞形成，通过过表达miR-200来抑制EMT并没有影响肺癌转移灶的形成。同时，研究人员发现由于经历EMT的细胞会因增值减少、凋亡耐受及耐药相关基因的表达增加，会在cyclophosphamide治疗中存活，显著促成了化疗后肺癌转移灶的形成。

德州大学的科学家团队研究表明在胰腺癌中抑制EMT并不影响肿瘤的入侵和转移，但EMT参与了化疗药物抵抗[3]。

研究人员通过缺失EMT重要转录因子（Snail or Twist）的胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型，从功能上探讨了EMT在PDAC中的作用。发现抑制原发肿瘤的EMT过程不会改变侵袭性PDAC的出现、全身播散或转移。反而EMT的抑制导致肿瘤细胞增殖增加，核苷转运蛋白在肿瘤中的表达增强，增强了对gemcitabine治疗的敏感性，提高了小鼠的整体存活率，此结果强调了EMT抑制与化疗联合治疗胰腺癌的重要性。

EMT之争到这里看似平静了下来， EMT并非肿瘤转移所必需的条件，但不可否认的是EMT依旧对癌症有着重要影响。而EMT并非“非黑即白”的二元过程，弄清楚EMT转化中各亚型细胞的特征，才能对症下药。

2018年，一项由比利时布鲁塞尔自由大学科学家们开展的研究发表在《Nature》上[4]，为揭开EMT的神秘面纱起到了推波助澜的作用。通过筛查数百个单克隆抗体识别细胞表面分子以及进行单细胞RNA测序，研究人员发现皮肤癌和乳腺癌组织中存在至少7种EMT状态不同的癌细胞亚群，具有不同的侵袭、转移和分化特征。不同的EMT过渡状态与不同的肿瘤功能相关，这对大家理解肿瘤的异质性、生长、侵袭、转移和对治疗的耐药性具有重要的意义。

此项研究发现处于杂化EMT状态的肿瘤细胞在肺癌转移中起到了更大的作用。此成果推进了人们对EMT的认识，但对于临床研究，结果还是不够明确！循环肿瘤细胞（CTC）作为癌症转移的“种子”，EMT过程有这么多细胞亚群，究竟何种EMT状态的CTC是癌症转移的始作俑者呢？

2019年，上海市第一人民医院的王红霞团队联合德国著名乳腺癌专家Olivier Gires教授在Science子刊上给出了准确的答案！通过一篇亮点文章，指出：以上皮细胞表型为主的细胞亚型具有更强的转移和增殖能力，他们才是乳腺癌患者的远处转移及较差预后的生物标记物[5]。（原文阅读：应该担心上皮型CTC还是间质型CTC？Science子刊：有限间质转化的上皮型CTC才是癌症转移的“罪魁祸首”）

至此，关于EMT之争也终于落下了帷幕，上皮间质转化的目的不是得到完全的间质细胞，而是在上皮细胞的基础上获得一定的间质细胞特性，从而获得更强的血液生存能力，上皮型的CTC具有更差的预后。EMT带来的肿瘤细胞异质性在精准医疗时代有了更加重要的意义，也对相关CTC诊断产品指明了方向。以上皮细胞表型为主的细胞亚型具有更强的转移潜能，且与远处转移及较差预后显著相关。以肿瘤捕手为代表的这种针对EpCAM的高灵敏度CTC富集检测系统通过量化临床上具有高转移潜能的这部分亚系细胞，可以更加准确预测患者的临床预后，为医生和患者提供更加精准的治疗方案。

参考文献：

1. Yu M, Bardia A, Wittner BS, et al. Circulating breast tumor cells xxhibit dynamic changes in epithelial and mesenchymal composition. Science. 2013. doi: 10.1126/science.1228522.

2. Fischer KR, Durrans A, Lee S, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition is not required for lung metastasis but contributes to chemoresistance. Nature. 2015. doi: : 10.1038/nature15748.

3. Zheng X, Carstens JL, Kim J, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition is dispensable for metastasis but induces chemoresistance in pancreatic cancer. Nature. 2015. doi: 10.1038/nature16064.

4. Pastushenko I, Brisebarre A, Sifrim A, et al. Identification of the tumour transition states occurring during EMT. Nature. 2018. doi: 10.1038/s41586-018-0040-3

5. Liu X, Li J, Cadiha BL, et al. Epithelial-type systemic breast carcinoma cells with a restricted mesenchymal transition are a major source of metastasis. Science Advances. 2019. doi: 10.1126/sciadv.aav4275.